基因编辑：纠正错误的“生命魔剪”(2)

此时，如果配上一套动力和安全性都上乘的“递送系统”，就完整了。当导航、手术刀和正确答案都准备就绪，这些执行编辑工作的关键“人物”，需要被护送进入人体并直达目的地。而这看似最平平无奇的一步，反而是整个基因编辑系统里相对较难的一部分。假设我们想要编辑肝脏细胞的基因，就需要将向导RNA和基因编辑剪刀“打包”在一个针剂里，然后通过注射的方式输进人体内。

作者：马丽佳（西湖大学生命科学学院功能基因组学与生物信息学实验室负责人）

这就有些类似于编辑文章。根据文字出错方式的不同，使用不同的方法去纠正。如果是有一段错误的文字被放到了不该出现的地方，或者虽然只有一两个错字，但是删掉这些错字和它附近少量的文字反而使句子恢复原意，那就可以直接切掉不需要的文字。这也是目前临床试验中最基础、采用最多的剪切式方案。

看到这里，大家也许就会产生一个疑问：剪开错误的片段，又怎么把正确的填进去呢？

但仅仅针对某一个疾病基因，去开发一套完整的治疗方案，是一项非常大的系统性工程。结合创新研究范式、基因测序高通量数据和人工智能算法，我们团队正在搭建一个AI助力的基因编辑工具开发平台，全方位优化CRISPR系统，筛选开发出更多的对症基因治疗方案，同时使这项技术可以更精准、更安全地在人体内发挥作用。

本文转自：光明网

3、“导航防护衣”还需更加优化

不过这样的好消息，在目前阶段依然是罕见的。从技术到临床，还有很长的一段路要走。基因编辑技术还有许多值得开发和深化的地方，但是随着科学家和创新药物研发工程师的努力，相信在不久的将来，“基因魔剪”会像外科医生手中的手术刀一样，精准、快捷和有效地将病灶清除。

这团复合物从针头位置开始往肝脏“跑”，如果没有保护，这些外来物在路上难免会遭到免疫系统的攻击，很多时候还会去到不想让它们去的组织器官。此时，可以把“递送系统”，看作给向导RNA和“基因魔剪”穿上了一件“导航防护衣”。只有当它们抵达执行基因编辑任务的目标细胞时，“防护衣”才会自动脱落，释放出一整套基因编辑工具。显然，什么材质适合做这件防护衣，如何避免防护衣提前脱落，这些都是需要优化的技术要点。

首先，找到更先进的导航。假设已知某一处基因片段出错需要通过编辑来修正，实际操作时往往需要在一定的坐标范围内选择“一刀切”的下刀位置。如果向导RNA足够优秀，它就可以规划出一条最优路线：比如，选择哪个点下刀，既可以准确切除错误片段，又不会误伤沿途其他的基因；又比如，能够从极其相似的两个或几个目的地中，辨认出真正需要执行编辑任务的那一个。

这种逐渐兴起的科学研究和药物开发范式，深度结合高通量实验数据与人工智能模型，通过数据特征的提取和模型的不断优化，实现从靶点发现、新编辑工具开发、新靶点基因治疗策略开发到最终成药的一体化技术。最终将打通人工智能结合生物学数据进行CRISPR系统开发的全流程，加快遗传病、癌症等治疗方案的开发速度，让更多期待被救治的病患，能有机会获得更有质量的生活。

找到“基因书”中错误的片段并将其精准地恢复为正确的片段就是基因“编辑”。CRISPR，是基因编辑技术的一种，相比早前另外两种基因编辑技术TALEN和ZFN，它更灵活易用，同时具有高精度和低成本等优点。这些优点，得益于两个关键“人物”——gRNA和Cas9。gRNA，也叫向导RNA，顾名思义就像GPS导航。在“基因书”里，向导RNA的职责就是在浩如烟海的基因组“文字”中找到出错的地方，然后规划出前进路线；而Cas9，是一种核酸内切酶，它就像剪刀，会沿着向导RNA规划好的路线抵达出错地点，然后剪开错误的基因片段。这就是为什么很多人称CRISPR/Cas9基因编辑技术为“基因魔剪”的原因。

依靠现代数据连接和人工智能算法所具有的独特能力，可以保持生物事件的实时和动态性。由此对非线性功能关系进行建模，可以有效提高模型与过程的匹配度。例如，美国博德研究所（Broad研究所）的DavidLiu团队及其他研究人员创建了一种机器学习模型，并已于2018年11月7日在《自然》上发表。该模型可以理解为人工智能，实现了高精度地预测人类和小鼠细胞如何响应CRISPR诱导的DNA断裂。他们证明即使没有模板，Cas9编辑也是可预测的，并且能够精确修复预测的基因型，从而纠正与人类疾病相关的突变。在这些领域，中国的科学家团队也已经逐渐接近世界最好的水平。

文章来源：《生物信息学》 网址: http://www.swxxx.cn/zonghexinwen/2022/0708/714.html